Lila (Anna Paquin) e Tom Tom (Josh Duhamel) vão se casar e reuniram os amigos da faculdade para festejar o acontecimento. Uma das convidadas da noiva é Laura, interpretada por Katie Holmes, dama de honra e ex-namorada do noivo.
Durante a noite que antecede a união, as amizades e os amores são postos à prova. O antigo relacionamento entre os amigos, que durou mais de quatro anos, deixou marcas e é capaz de abalar as estruturas do novo amor de Tom, na véspera de seu casamento.
O Casamento do Meu Ex, filmado em Nova Iorque, foi baseada no livro The Romantics, da roteirista e diretora do filme, Galt Niederhoffer.
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